의약품 등에 가장 흔히 쓰이는 피리딘 화합물을 손쉽게 바꿔 쓰는 합성법이 개발됐다. 복잡한 구조에도 쉽게 적용할 수 있어, 다양한 신약 후보 물질 탐색의 효율성과 성공 가능성을 크게 높일 것으로 기대된다.
과학기술정보통신부는 기초과학연구원(IBS) 분자활성 촉매반응 연구단 홍승우 단장직무대행(KAIST 화학과 교수) 연구팀이 피리딘 구조 내 질소의 위치 변경 방식으로, 주변 치환기(분자 기본 골격에 붙어 분자의 화학적·물리적 성질 등에 영향을 주는 원자 또는 원자단)의 상대적 위치를 조절하는 '질소 원자 전위' 합성법을 개발했다고 18일 밝혔다.
피리딘은 탄소(C) 원자 5개와 질소(N) 원자 1개로 구성된 육각형 고리 구조를 띈다. 의약품을 비롯한 다양한 화학물질의 기본 골격으로 활용된다.
피리딘은 같은 구성의 치환기가 붙어 있더라도 질소와 치환기의 상대적인 위치에 따라 분자의 용해·흡수·투과·결합과 같은 물리화학적 성질과 약효 등 생물학적 활성이 크게 달라지는 특성을 가진다. 신약 개발에서 질소의 위치 관계만 조금씩 다른 이성질체를 만들어 기능을 비교하는 과정이 필수적이다.
기존에는 피리딘 고리에 붙은 치환기가 위치를 바꾸기 어려운 고정된 요소로 여겨졌다. 때문에 원하는 배치의 이성질체를 얻으려면 각각에 맞는 출발 물질과 합성 경로를 설계해 처음부터 따로 만들어야 했다. 완성된 분자에서 치환기만 다른 자리로 옮기는 방법도 시도됐지만, 치환기 종류에 따라 반응 조건이 달라져 여러 치환기가 결합된 복잡한 분자에 적용하기는 사실상 불가능했다.
연구진은 치환기를 하나씩 옮기는 대신 기준점인 질소 자리를 바꾸는 역발상으로 접근했다. 치환기는 그대로 둔 채 질소의 위치를 바꿔, 질소를 기준으로 여러 치환기의 위치 관계를 한꺼번에 변화시킨 것이다.
이를 위해 연구진은 외부의 질소 공급원으로부터 새로운 질소를 고리에 삽입한 뒤, 기존 질소를 제거하는 방법을 고안했다. 이 과정에서 기존 6원자 고리가 일시적으로 7원자 고리로 확장됐다가 다시 재배열되며 질소의 위치가 달라진 새로운 피리딘이 형성됐다. 동위원소 추적 실험 결과 새로 투입된 질소는 고리에 남고, 기존 질소는 질소 기체로 배출됨이 입증됐다.
새 합성법은 다양한 구조의 피리딘에 폭넓게 적용됐다. 특히 실제 시판 중인 항암제와 소염진통제에 해당 기술을 적용해 기존 약물의 복잡한 골격은 그대로 유지한 채, 질소 위치만 다른 새로운 약물 후보 분자들을 합성했다.
연구진은 같은 출발 물질이라도 사용하는 용매에 따라 형성되는 위치 이성질체의 비율이 달라진다는 점도 발견했다. 용매 조건을 조절하는 것만으로도 원하는 특정 위치 이성질체를 선택적으로 합성할 수 있음을 입증했다.
홍승우 IBS 단장 직무대행은 “기존 방식에서 벗어나 핵심 골격 안의 원자 위치 자체를 바꿔보자는 발상의 전환에서 출발한 연구”라면서 “완성된 분자의 핵심 골격을 원자 수준에서 직접 편집해 물성과 약효 변화를 다각도로 탐색하고, 신약 후보 물질 발굴 범위를 획기적으로 넓히는 데 기여할 것”이라고 말했다.
김성수 과기정통부 연구개발정책실장은 “이번 연구는 창의성이 새로운 연구 혁신의 길을 열 수 있음을 보여준 대표적 성과”라면서 “연구자들이 기존의 틀을 넘어 새로운 개념 창출과 미지의 영역 개척에 과감히 도전할 수 있도록 지속 지원하겠다”고 말했다.
이번 연구는 과기정통부의 IBS 기초과학연구단 지원사업으로 수행됐으며, 연구결과는 국제 학술지 '네이처'에 게재됐다.
송윤섭 기자 sys@etnews.com
