국내 연구진이 알츠하이머병의 악순환을 가속하는 핵심 인자를 밝혀냈다. 단 하나의 표적만을 조절해 다양한 증상을 한꺼번에 완화할 수 있는 치료의 길이 열렸다.
과학기술정보통신부는 기초과학연구원(IBS) 혈관 연구단 정원석 부연구단장 연구팀이 알츠하이머병에서 신경회로와 시냅스 균형을 무너뜨리고 질병 진행을 연쇄적으로 악화시키는 핵심 조절 인자를 규명했다고 27일 밝혔다. 과기정통부의 IBS 기초과학연구단 지원 사업으로 수행된 이번 연구는 권위 있는 국제학술지 '네이처'에 게재됐다.
기억력과 인지기능이 저하되는 대표적인 퇴행성 뇌 질환인 알츠하이머병은 뇌에 단백질 조각인 아밀로이드 베타가 비정상적으로 쌓이면서 발생한다. 질병이 진행되면서 신경회로의 과도한 흥분과 시냅스 소실, 교세포의 염증 반응 등 다른 비정상적 변화도 복합적으로 나타나기 때문에 아밀로이드를 제거하는 치료제가 개발됐음에도 그 효과가 제한적이었다.
이미 시작된 여러 병리 증상이 서로 영향을 주며 질병을 악화시키는 가능성이 계속 제기됐지만, 악순환을 유발하는 근본 원인은 아직 밝혀지지 않았다.
연구진은 질병 초기부터 나타나는 신경회로와 시냅스의 불균형 현상에 주목했다. 이에 알츠하이머병 모델 생쥐의 해마를 분석한 결과, 뇌 회로를 자극하는 흥분성 신경세포는 과도하게 활성화되고, 이를 억누르는 억제성 신경세포의 활성은 크게 떨어졌다. 비신경세포인 별아교세포·미세아교세포가 흥분성 시냅스를 과도하게 제거하는 반면 억제성 시냅스는 제거하면서 신경회로의 불균형을 부추겼다.
연구진은 이러한 시냅스 소실 불균형의 원인이 신경세포의 비정상적 활성 상태에 있음을 발견했다. 인위적으로 신경세포의 활성을 높이면 교세포가 시냅스를 더 많이 제거하고, 활성을 낮추면 덜 제거하는 현상을 확인했다.
이를 바탕으로 분자 수준의 원인을 추적한 연구진은 정상 뇌의 억제성 신경세포에 존재하는 ERBB4(세포막에서 외부 신호를 감지해 세포의 성장과 분화, 신경세포 기능 등을 조절하는 단백질) 수용체가 특정 흥분성 신경세포 집단에서 현저하게 증가해 있음을 찾아냈다. 연구진은 이 신경세포를 '초기 반응성 흥분성 신경세포(EREN)'로 명명하고, ERBB4를 회로 이상을 일으키는 핵심 인자로 특정했다.
이어 연구진은 유전자 가위 기술로 알츠하이머병 모델 생쥐의 흥분성 신경세포에서만 ERBB4를 선택적으로 제거하는 실험을 수행했다. 그 결과 과도했던 흥분성 신경세포의 활성은 낮아지고, 저하됐던 일부 억제성 신경세포의 활성이 회복됐다.
교세포의 비정상적인 시냅스 제거와 염증 반응 역시 완화됐고, 아밀로이드 플라크 형성 면적과 수량이 50% 이상 감소했다. 이에 따라 기억력과 공간인지 능력도 크게 개선됐다.
반대로 정상 생쥐의 흥분성 신경세포에 ERBB4를 발현시키자, 아밀로이드 플라크가 전혀 없는 상태에서도 신경회로의 과흥분과 시냅스 불균형, 교세포의 염증 반응 등 알츠하이머병과 동일한 병리 변화가 나타났다.
연구진은 ERBB4 증가 시 세포의 성장과 대사 등을 조절하는 '엠토르(mTOR)' 신호전달 체계가 과도하게 활성화되면서 병리가 주변으로 확산한다는 기전도 입증했다. 실제 446명의 뇌 조직 분석에서도 알츠하이머병 환자의 흥분성 신경세포 내 ERBB4 발현이 유의미하게 증가했다. 발현량이 클수록 아밀로이드 플라크의 축적 정도가 증가하고 인지기능 저하가 심각한 것으로 나타났다.
이로써 ERBB4 변화가 단순히 알츠하이머병에 동반되는 현상이 아니라, 여러 병리의 연쇄적인 진행을 촉진하는 핵심 조절 인자임을 확인했다고 연구진은 설명했다.
정원석 IBS 부연구단장은 “이번 연구 결과는 알츠하이머병의 증폭 과정을 다각도에서 이해할 수 있는 새로운 단서”라면서 “질병 악순환의 핵심 고리를 표적해 복잡·다양한 병리를 동시에 완화하는 새로운 치료 전략 개척에 기여할 것”이라고 말했다
김성수 과기정통부 연구개발실장은 “난치성 질환 극복의 열쇠는 생명 원리에 대한 근본적인 탐구에서 나온다”면서 “기초과학이 국민의 건강한 삶을 지키는 든든한 버팀목이 되도록 꾸준히 지원하겠다”고 말했다.
송윤섭 기자 sys@etnews.com
