광주과학기술원(GIST·총장 임기철)은 안진희 화학과 교수(제이디바이오사이언스 대표)와 김하일 한국과학기술원(KAIST) 의과학대학원 교수, 최원일 전북대 교수팀이 공동으로 간 섬유화 치료에 새로운 가능성을 마련할 신약 후보물질을 개발했다고 20일 밝혔다.
간 섬유화는 간 세포 손상으로 인해 세포외기질(ECM)이 과도하게 축적되면서 간 구조와 기능이 망가지는 질환이다. 주요 원인은 △장기적인 알코올 남용 △비만으로 인한 대사질환 △자가면역성 간 질환 △바이러스성 간염 등이다. 간 섬유화가 심해지면 간경변증이나 간암으로 발전할 수 있어 조기 치료가 필수적이다.
하지만 현재까지 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받은 간 섬유화 치료제는 '레스메티롬'이 유일하다. 위약군 대비 12~14%의 제한적인 개선 효과를 보이고 있다. 간의 구조와 기능을 보존하고 개선하기 위한 새로운 기전의 치료제 개발이 절실한 상황이다.
연구팀은 세로토닌 수용체 2B(HTR2B) 길항제로 작용하는 신약 후보물질 '19c'를 발굴했다. '19c'는 간 섬유증 동물 모델에서 섬유화와 관련된 단백질인 α-SMA, TIMP1, Col1a1, Col3a1 등의 발현을 억제하고 세포외기질(ECM)의 축적을 현저히 감소시키는 효과를 보였다.
이는 간별상세포에서 세로토닌 수용체 2B(5HT2B)의 작용을 차단해 섬유화 진행을 효과적으로 억제한다. 심장 부작용을 유발할 수 있는 'hERG 채널'을 저해하지 않으며 정상세포에 대한 세포독성을 보이지 않는 등 강력한 항섬유화 효과와 우수한 안전성을 확인했다.
손상된 간에서 활성화된 간별상세포(HSC cells)는 이 과정에서 5HT2B를 발현해 섬유화 기질을 합성하고 방출한다.
연구팀은 선택적 5HT2B 길항제(19c)를 활용하여 이러한 섬유화 과정을 효과적으로 억제하는 데 성공했다. 세로토닌은 중추신경계에서 행복감과 만족감을 전달하는 신경전달물질로 잘 알려져 있지만 5HT2B 수용체를 억제할 경우, 집중 장애나 충동성 같은 부작용 위험이 존재한다.
연구팀은 말초 조직에만 선택적으로 분포하는 최적의 극성과 지질친화도, 유연성을 갖춘 화합물(19c)을 설계해 중추신경계 부작용을 최소화한 것이다.
안진희 교수는 “이번 연구를 통해 개발한 '19c'는 강력한 항섬유화 효능과 안전성을 동시에 갖춘 약물로, 간 섬유화 치료제 개발의 새로운 전기를 마련할 것으로 기대한다”며 “향후 임상 연구를 통해 안전성과 효능을 입증하면 실질적인 치료제로 발전할 가능성이 크다”고 말했다.
이번 연구는 한국연구재단과 보건복지부 기초연구사업(중견연구)의 지원을 받았다. 연구 결과는 국제학술지 'JMC(Journal of Medicinal Chemistry'에 최근 온라인으로 게재됐다.
김영준 기자 kyj85@etnews.com
